本文來源：時(shí)代財(cái)經(jīng) 作者：張羽岐

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GLP-1研發(fā)進(jìn)展不斷，多家藥企爭(zhēng)相披露旗下GLP-1類藥物的臨床數(shù)據(jù)。

6月27日晚，禮來（LLY.US）宣布，其在第83屆美國糖尿病協(xié)會(huì)科學(xué)會(huì)議（下稱“ADA大會(huì)”）上公布了GIPR/GLP-1R/GCGR多重受體激動(dòng)劑Retatrutide二期臨床數(shù)據(jù)，結(jié)果堪稱驚艷。分析顯示，有83%使用Retatrutide（每周12mg）的肥胖或超重成人患者在經(jīng)過24周的治療后，達(dá)成至少15%的體重下降；而48周后，患者平均體重減輕24.2%。

鎩羽而歸者不止輝瑞一家。就在約一周前，阿斯利康（AZN.US）也宣布終止口服GLP-1藥物AZD0186的開發(fā)，原因系1期研究的新數(shù)據(jù)不符合“更好的有效性和耐受性”的預(yù)期。

在創(chuàng)新藥資本寒冬中，GLP-1一枝獨(dú)秀，以破竹之勢(shì)席卷全球，成為近年來醫(yī)藥領(lǐng)域鮮有的共識(shí)熱點(diǎn)。兇猛背后，其安全性風(fēng)險(xiǎn)開始引發(fā)監(jiān)管和行業(yè)警惕。而在市場(chǎng)已經(jīng)形成以諾和諾德（NVO.US）的司美格魯肽和禮來的替爾泊肽為首的“雙寡頭”格局下，如何突破現(xiàn)有的有效性和安全性標(biāo)準(zhǔn)是對(duì)追趕者們的考驗(yàn)。

安全性預(yù)警，GLP-1出問題了？

在人類與肥胖的抗?fàn)幨分?，GLP-1藥物的出現(xiàn)，讓患者“擁有一支/一顆可以減肥，但副作用較少的減肥藥”的愿景成為可能。

GLP-1，即胰高血糖素樣肽-1，是一種由人胰高血糖素基因編碼，并由腸道L細(xì)胞分泌的肽類激素，可以促進(jìn)胰島素的合成和分泌，并抑制食欲，延緩胃內(nèi)容物排空等。大部分GLP-1類藥物一開始瞄準(zhǔn)的是成人2型糖尿病，但真正讓GLP-1類藥物在全球范圍內(nèi)“出圈”的，是其在減肥方面的優(yōu)異療效。

以紅遍全球的司美格魯肽為例。2023年一季度，諾和諾德的營收為533.67億丹麥克朗（約78.3億美元），其中，糖尿病和肥胖業(yè)務(wù)收入為488億丹麥克朗（約71.6億美元），司美格魯肽三個(gè)劑型合計(jì)為285.59億丹麥克朗（約41.9億美元），占公司一季度總營收的53%。

司美格魯肽的銷量大放異彩，徹底激發(fā)了國內(nèi)外藥企開發(fā)GLP-1類藥物的熱情。伴隨而來的是，GLP-1類藥物的安全性也開始引發(fā)關(guān)注。

就在輝瑞終止Lotiglipron臨床開發(fā)的4天前，路透社的一篇報(bào)道披露了歐洲藥品管理局（EMA）對(duì)GLP-1類藥物的安全性“警告”。EMA認(rèn)為，GLP-1類藥物具有潛在的引起甲狀腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，要求諾和諾德、禮來制藥、阿斯利康和賽諾菲（SNY.US）等藥企在7月26日之前提供補(bǔ)充信息。

對(duì)此，諾和諾德表示，這是監(jiān)測(cè)已批準(zhǔn)藥物潛在不良事件的一種方法?！拔覀兞私饬薊MA的信號(hào)和要求，并將對(duì)所有相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行全面評(píng)估?！敝Z和諾德媒體關(guān)系總監(jiān)拉爾斯·奧托·安德森-蘭格 (Lars Otto Andersen-Lange)對(duì)媒體稱。

禮來一位發(fā)言人則對(duì)上述消息回應(yīng)稱，“公司正在與監(jiān)管部門合作開展兩項(xiàng)研究，以調(diào)查GLP-1類藥物與甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)性?！?/p>

諾泰生物（688076.SH）董事長童梓權(quán)對(duì)時(shí)代財(cái)經(jīng)解釋道，關(guān)于近期熱議的GLP-1類藥物相關(guān)的甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)問題，美國FDA批準(zhǔn)的利拉魯肽說明書、司美格魯肽說明書中都有提到，也做了黑框警示；EMA批準(zhǔn)的說明書中，“Special warnings and precautions for use”章節(jié)也明確提到了引起甲狀腺疾病的可能性和限制使用。

實(shí)際上，早期的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了這一安全性隱患。

“早在GLP-1類產(chǎn)品未上市以前，就已經(jīng)在老鼠身上發(fā)現(xiàn)與其甲狀腺腫瘤的關(guān)聯(lián)性情況?！笨祵幗苋穑?9966.HK）創(chuàng)始人、董事長徐霆博士告訴時(shí)代財(cái)經(jīng)。

CIC灼識(shí)咨詢合伙人王文華對(duì)時(shí)代財(cái)經(jīng)解釋稱，“利拉魯肽在2010年獲得美國FDA批準(zhǔn)上市時(shí)，產(chǎn)品說明書上便黑框標(biāo)注了其在小鼠模型中的潛在甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)，但GLP-1類藥物在小鼠模型中的潛在致癌性的人類相關(guān)性并未通過臨床研究得到確定。根據(jù)一項(xiàng)包含了45項(xiàng)GLP-1藥物人體臨床試驗(yàn)結(jié)果的薈萃分析，GLP-1類藥物的使用并不會(huì)增加或降低甲狀腺癌及甲狀腺疾病的發(fā)病?！?/p>

從藥物獲批上市的準(zhǔn)則來看，安全性是藥物是否惠及患者的一個(gè)重要方面，但如果獲益大于風(fēng)險(xiǎn)，且在其他各項(xiàng)條件均滿足的情況下，藥物仍然能夠獲批。

“在這類藥物批準(zhǔn)前，原研已有試驗(yàn)進(jìn)行了論證，各國官方也都進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)估，基于獲益大于風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估結(jié)果批準(zhǔn)這類藥物上市?！蓖鳈?quán)分析指出，因此除說明書中提到的患有甲狀腺髓樣癌或家族史的患者，其他人可以不考慮甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)。

隨著GLP-1類藥物適應(yīng)癥不斷地從糖尿病、減肥向非酒精性脂肪肝、心血管、阿爾茨海默癥等新的適應(yīng)癥和方向擴(kuò)容，覆蓋人群也變得越來越多。

“在人群如此龐大的情況下，監(jiān)管、行業(yè)對(duì)它的安全性進(jìn)一步審視是必然結(jié)果?！毙祧Q。

賽道擠滿玩家，機(jī)會(huì)在哪？

與安全性預(yù)警和研發(fā)終止的風(fēng)險(xiǎn)相比，業(yè)內(nèi)人士更為看中GLP-1賽道無可限量的前景與廣闊的市場(chǎng)空間。

根據(jù)醫(yī)藥魔方NextPharma數(shù)據(jù)庫，目前全球有超過150款GLP-1新藥在研，適應(yīng)癥覆蓋2型糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪性肝炎、阿爾茨海默癥等多種疾病。

“GLP-1賽道的適應(yīng)癥仍在不斷地?cái)U(kuò)充。假如阿爾茨海默癥、非酒精性脂肪肝等被GLP-1類藥物解決了，那就不是一個(gè)市場(chǎng)了，而是更為廣闊的空間?！毙祧獙?duì)時(shí)代財(cái)經(jīng)稱。

當(dāng)下，GLP-1賽道玩家眾多，藥企們不得不快馬加鞭，爭(zhēng)取更多的突圍機(jī)會(huì)。近日來，就有多家藥企相繼更新了旗下GLP-1項(xiàng)目的進(jìn)展。

6月25日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）官網(wǎng)顯示，康寧杰瑞旗下GLP-1受體激動(dòng)劑融合蛋白KN056注射液獲批臨床，適用于飲食及運(yùn)動(dòng)控制不佳的2型糖尿病患者的血糖控制。

而在上述ADA大會(huì)上，恒瑞醫(yī)藥（600276.SH）亦公布了兩款在研GLP-1類藥物——新型口服小分子GLP-1RA（HRS-7535）和GLP-1/GIP雙受體激動(dòng)劑（HRS9531）的最新研究成果。臨床前研究發(fā)現(xiàn)，在無嚴(yán)格限食的情況下，HRS-7535可明顯改善葡萄糖耐量，促進(jìn)胰島素分泌，減少攝食量；GLP-1/GIP雙受體激動(dòng)劑也能夠顯著控制血糖并減輕體重。

GLP-1賽道儼然一副繁榮景象，但實(shí)際上，GLP-1類藥物在我國仍處于發(fā)展早期。

“司美格魯肽占據(jù)主要市場(chǎng)份額，目前已有眾多國內(nèi)廠商布局司美格魯肽生物類似藥產(chǎn)品，其中進(jìn)度較快的廠商則包括九源基因、新北江制藥、珠海聯(lián)邦等，均已進(jìn)入III期臨床階段?！蓖跷娜A告訴時(shí)代財(cái)經(jīng)。

而當(dāng)下火熱的景象也引發(fā)了市場(chǎng)擔(dān)憂，有聲音認(rèn)為，GLP-1會(huì)重蹈PD-1“內(nèi)卷”之覆轍。

王文華對(duì)時(shí)代財(cái)經(jīng)分析指出，GLP-1類藥物與此前經(jīng)歷行業(yè)內(nèi)卷的PD-1類藥物有著較大差異，企業(yè)在產(chǎn)品推廣策略、商業(yè)化渠道建設(shè)方面均需要面對(duì)與抗腫瘤藥物完全不同的挑戰(zhàn)。除產(chǎn)品有效性、安全性外，產(chǎn)能水平、供應(yīng)鏈穩(wěn)定性、商業(yè)化渠道多樣性都將是企業(yè)在GLP-1類藥物下半場(chǎng)激烈競(jìng)爭(zhēng)中脫穎而出的關(guān)鍵。

“隨著生活水平的日益提高，肥胖、糖尿病等代謝異常相關(guān)疾病也會(huì)日趨普遍。GLP-1藥物是目前代謝疾病領(lǐng)域的優(yōu)勢(shì)品種，療效顯著，銷售旺盛，市場(chǎng)很大。也可預(yù)見未來的競(jìng)爭(zhēng)會(huì)十分激烈?！蓖鳈?quán)對(duì)時(shí)代財(cái)經(jīng)表示，“在競(jìng)爭(zhēng)中，速度是關(guān)鍵因素，同時(shí)在研發(fā)、注冊(cè)申報(bào)、生產(chǎn)技術(shù)和產(chǎn)能等方面進(jìn)行系統(tǒng)性布局形成一定的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)?！?/p>

盡管GLP-1類藥物的市場(chǎng)前景足夠廣闊，研發(fā)壁壘不高，但目前行業(yè)已經(jīng)發(fā)展到一定規(guī)模，先機(jī)和大部分市場(chǎng)已被諾和諾德和禮來搶占。當(dāng)眾多產(chǎn)品一起卷進(jìn)同一股洪流中，如果挑戰(zhàn)者沒有差異化優(yōu)勢(shì)，也很難在賽道中脫穎而出。

“要么在入局上，先下手為優(yōu)；要么在給藥方式、安全性、藥效，或者便利性上做出改善，比如每周打一次、每月打一次等?！毙祧獙?duì)時(shí)代財(cái)經(jīng)稱，或者是在耐受性上找到突破口，“一直以來，GLP-1類藥物的耐受性備受詬病，其惡心、嘔吐等副作用長期持續(xù)，病人未必喜歡用。因此在這一方面還有很大的上升空間”。

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