6月3日，諾和諾德司美格魯肽注射液在國(guó)內(nèi)的上市申請(qǐng)正式獲藥監(jiān)局受理。根據(jù)相關(guān)內(nèi)容顯示，諾和諾德司美格魯肽注射液此次申報(bào)為適應(yīng)癥擴(kuò)容，當(dāng)前該藥品在國(guó)內(nèi)僅用于治療成人2型糖尿病及降低T2DM合并心血管疾病患者的心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)。

(相關(guān)資料圖)

此次申報(bào)添加了減重適應(yīng)癥——作為低卡路里飲食和增加體力活動(dòng)的輔助治療用于初始體重指數(shù)（BMI）≥30kg/m2（肥胖），或≥27kg/m2且

2（超重）并且伴有至少一種與超重相關(guān)合并癥的成人患者。

數(shù)據(jù)來源：國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心官網(wǎng)

司美格魯肽注射液是一種新型長(zhǎng)效胰高糖素樣肽-1（GLP-1）類似物，與人GLP-1有94%的序列同源性，通過刺激胰島素分泌和降低胰高血糖素分泌的機(jī)制來降低血糖。

由諾和諾德公司2021年推行的相關(guān)產(chǎn)品Wegovy原先是一種治療糖尿病的藥物，后被列為減肥產(chǎn)品。其還有個(gè)更早上市的“姊妹藥”，名叫Ozempic，二者的有效成分一致，都是司美格魯肽，只是劑量和包裝略有不同。

諾和諾德是總部位于丹麥?zhǔn)锥几绫竟纳镏扑幑?，其糖尿病治療的胰島素產(chǎn)品處于世界領(lǐng)先地位。根據(jù)諾和諾德2022年財(cái)報(bào)顯示，其銷售收入的迅速增長(zhǎng)主要得益于GLP-1受體激動(dòng)劑血糖控制類產(chǎn)品銷售收入的迅速增長(zhǎng)。諾和諾德GLP-1受體激動(dòng)劑產(chǎn)品2017年銷售收入僅為37億美元，占諾和諾德全部銷售收入的21%。隨后逐年增長(zhǎng)，2022年已經(jīng)增至120億美元，占諾和諾德全部銷售收入的47%，接近過半。

近日諾和諾德公布2023年一季度財(cái)報(bào)，由于司美格魯肽需求強(qiáng)勁，諾和諾德銷售額為91億美元，同比增長(zhǎng)25%，超出預(yù)期。

可見司美格魯肽不僅成為了糖尿病市場(chǎng)領(lǐng)域的最大品類，同時(shí)在減肥減重方面深受追捧。

值得注意的是，雖然FDA（美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局）已經(jīng)批準(zhǔn)司美格魯肽用于慢性體重管理。但國(guó)內(nèi)尚未有此類產(chǎn)品獲批減重相關(guān)的適用癥。

群雄逐鹿，國(guó)內(nèi)藥企早已加入戰(zhàn)局

根據(jù)太平洋證券整理的司美格魯肽原料藥登記備案情況，2023年1月，諾泰生物（688076.SH）與蘇州天馬醫(yī)藥集團(tuán)旗下天吉生物制藥有限公司均登記了司美格魯肽原料藥并獲受理。2023年1月11日該消息發(fā)布，諾泰生物的股價(jià)直接拉升漲停。6月3日周六，司美格魯肽注射液適應(yīng)癥擴(kuò)容申請(qǐng)正式獲藥監(jiān)局受理后，6月5日周一，諾泰生物一度高開而后回落，但仍收獲5.95的漲幅，而6月6日公司股價(jià)繼續(xù)上漲11.49%。

據(jù)CDE官網(wǎng)數(shù)據(jù)，目前國(guó)內(nèi)申報(bào)司美格魯肽原料藥登記申請(qǐng)還有湖北健翔生物制藥有限公司和浙江湃肽有限公司，證監(jiān)會(huì)官網(wǎng)顯示，浙江湃肽有限公司目前為IPO輔導(dǎo)驗(yàn)收，輔導(dǎo)機(jī)構(gòu)為華泰聯(lián)合證券。

司美格魯肽原料藥的密集登記備案也印證了業(yè)內(nèi)對(duì)海內(nèi)外GLP-1類藥物發(fā)展前景的關(guān)注和追捧。除了原料藥外，中國(guó)藥企也在同步加速布局“減重”市場(chǎng)以及GLP-1類藥物的研發(fā)。

司美格魯肽中國(guó)專利將于2026年到期，此前，初代GLP-1藥物利拉魯肽在中國(guó)專利已于2017年到期，利拉魯肽、司美格魯肽等GLP-1受體激動(dòng)劑均在減重方面具備一定效果和應(yīng)用。介于利拉魯肽的專利過期，仿制藥和改良新藥的開發(fā)也在提速，華東醫(yī)藥（000963.SH）、通化東寶（600867.SH）、翰宇藥業(yè)（300199.SZ）以及正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司已提交2型糖尿病適應(yīng)癥的上市申請(qǐng)。

通化東寶此前回復(fù)投資者問題時(shí)表示，公司在研產(chǎn)品包括利拉魯肽、索馬魯肽，一類創(chuàng)新藥GLP-1小分子（THDBH110/111）和GLP-1/GIP雙受體激動(dòng)劑（注射用 THDBH121），其中利拉魯肽預(yù)計(jì)于今年年底獲批上市。

值得注意的是，華東醫(yī)藥還提交了相關(guān)藥品肥胖適應(yīng)癥的上市申請(qǐng)，其為首個(gè)申報(bào)GLP-1類藥品減肥適應(yīng)癥的國(guó)內(nèi)藥企。與此同時(shí)，華東醫(yī)藥還向諾和諾德的專利發(fā)起挑戰(zhàn)，也讓國(guó)內(nèi)司美格魯肽的明爭(zhēng)暗斗更加白熱化。

2021年6月10日，華東醫(yī)藥子公司杭州中美華東制藥有限公司（以下簡(jiǎn)稱“中美華東”）向國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局遞交司美格魯肽專利無(wú)效申請(qǐng)。而前文已提及，司美格魯肽的專利保護(hù)期原為2006年到2026年。

來源：國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局官網(wǎng)查詢

2022年9月5日，國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局判定司美格魯肽核心專利（CN200680006674.6）全部無(wú)效。根據(jù)國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局披露的文件，專利無(wú)效宣告的原因是諾和諾德最早提交司美格魯肽專利時(shí)，其說明書僅記載了從通式化合物中篩選具有某種優(yōu)良技術(shù)效果的目標(biāo)化合物的具體篩選方法，并未結(jié)合所述篩選方法公開通式所包含的任一化合物的實(shí)驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)。而后其再次補(bǔ)充提交數(shù)據(jù)時(shí)，相關(guān)材料又無(wú)法證明原始申請(qǐng)文件中公開的技術(shù)效果。對(duì)此，諾和諾德表示，已上訴至北京知識(shí)產(chǎn)權(quán)法院，后續(xù)將進(jìn)入知識(shí)產(chǎn)權(quán)訴訟階段。

6月8日，華東醫(yī)藥官方微信公號(hào)發(fā)布消息稱中美華東的創(chuàng)新口服小分子GLP-1受體激動(dòng)劑HDM1002片Ⅰa期臨床試驗(yàn)在重慶醫(yī)科大學(xué)附屬璧山醫(yī)院Ⅰ期臨床試驗(yàn)中心完成首例受試者入組及給藥。據(jù)悉，HDM1002片是口服GLP-1受體激動(dòng)劑。

同時(shí)，華東醫(yī)藥在此前的投資者問答中回復(fù)稱公司的司美格魯肽注射液產(chǎn)品計(jì)劃2023年下半年進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)。圍繞GLP-1受體靶點(diǎn)，華東醫(yī)藥已布局了包括口服、注射劑等創(chuàng)新藥和生物類似藥。

而信達(dá)生物(01801.HK)旗下研發(fā)的GLP-1類藥物——瑪仕度肽（IBI362）同樣是有力競(jìng)爭(zhēng)者。

2023年5月11日，信達(dá)生物公告宣布瑪仕度肽高劑量9 mg在我國(guó)肥胖受試者的II期臨床研究中24周主要研究終點(diǎn)達(dá)成。據(jù)該項(xiàng)臨床研究數(shù)據(jù)，瑪仕度肽在24周治療后觀察到了超過相較安慰劑15%的降幅和接近30斤的體重降低，體重百分比和絕對(duì)值降低在目前同類測(cè)試之中為最佳。

同時(shí)，瑪仕度肽開發(fā)了6mg和9mg雙規(guī)格不同適應(yīng)癥，也是目前全球范圍內(nèi)第一個(gè)基于肥胖程度開發(fā)個(gè)性化給藥方案的藥物。

據(jù)信達(dá)生物在報(bào)告中預(yù)估，瑪仕度肽6mg劑量組預(yù)計(jì)2023年底或2024年初讀出三期完整臨床數(shù)據(jù)，并有望于2024年底或2025年初上市，或?yàn)閲?guó)內(nèi)研發(fā)進(jìn)展最快的該類型減肥新藥。

麗珠集團(tuán)（000513.SZ）也在投資者問答表中表示，多年前就啟動(dòng)了司美格魯肽的早期研發(fā)工作，去年下半年獲得臨床批件，該項(xiàng)目已進(jìn)入臨床III期階段，計(jì)劃于今年完成入組并推進(jìn)相關(guān)試驗(yàn)，預(yù)計(jì)24年報(bào)產(chǎn)，爭(zhēng)取25年獲批，目前在做糖尿病適應(yīng)癥，下一步考慮減肥適應(yīng)癥。

眾藥企對(duì)著司美格魯肽虎視眈眈是因?yàn)檫@背后的蛋糕可謂相當(dāng)之大。

根據(jù)國(guó)金證券研報(bào)顯示，全球共有4.63億人患有糖尿病，平均每10個(gè)成人（20-79 歲）中有1個(gè)患有糖尿病，預(yù)計(jì)到2030年糖尿病病人達(dá)到5.8億人，到2045年糖尿病人數(shù)躍升至7億人。

我國(guó)糖尿病患者人數(shù)由9000萬(wàn)增加至1.4億，增幅達(dá)56%，其中約7283萬(wàn)名患者尚未被確診，比例高達(dá)51.7%。未來20余年，雖然我國(guó)糖尿病患病率增速會(huì)趨于平穩(wěn)，但患者總數(shù)將可能增加到2030年的1.64億和2045年的1.75億。國(guó)金證券研究估計(jì)，GLP-1 藥物在糖尿病患者中應(yīng)用市場(chǎng)空間將達(dá)到281.3億元。

數(shù)據(jù)來源：國(guó)金證券研報(bào)

預(yù)計(jì)未來我國(guó)超重及肥胖人數(shù)將繼續(xù)呈增長(zhǎng)趨勢(shì)，預(yù)計(jì)2025年中國(guó)超重及肥胖人數(shù)將突破 2.65 億人。

根據(jù)資料顯示，針對(duì)肥胖癥司美格魯肽注射液的起始劑量為0.25mg，每周一次；4周后，應(yīng)增至0.5mg，每周一次治療至少4周后，劑量可增至1mg/每周一次。研究報(bào)告中以此推算則一年需要使用15支，人均年度治療費(fèi)用2700元，在以上假設(shè)下，GLP-1 藥物在肥胖患者中應(yīng)用市場(chǎng)空間將達(dá)到243.6億人民幣。

由此可見，國(guó)內(nèi)糖尿病治療和減重市場(chǎng)想象力驚人。

“神”藥亦有三分“毒”

在我國(guó)，司美格魯肽的減重適應(yīng)癥目前仍處在申請(qǐng)受理階段，尚未獲批。同時(shí)司美格魯肽是一種處方藥，需要完全按照目前國(guó)家對(duì)處方藥的有關(guān)管理辦法措施進(jìn)行管理。患者需要通過正規(guī)醫(yī)院渠道獲取該藥，并在醫(yī)生的指導(dǎo)下使用。

此次司美格魯肽申請(qǐng)減重適應(yīng)癥，用藥量與之前有所改變。根據(jù)資料顯示，用于治療2型糖尿病，患者每周注射1毫克，用于減重適應(yīng)癥，則需要每周注射2.4毫克。

而且司美格魯肽的使用都有很多注意事項(xiàng)和條件限制，并非人人適用。例如，有甲狀腺髓樣癌、急性胰腺炎患病史及多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤家族史等的人群，是不能使用司美格魯肽的；血脂非常高以及嗜酒人群、1型糖尿病人群及孕婦同樣不建議使用。

使用司美格魯肽還有許多不良反應(yīng)和禁忌，根據(jù)目前司美格魯肽使用后的反饋，較為普遍的不良反應(yīng)就是胃腸道反應(yīng)，包括腹脹、惡心、嘔吐、腹瀉等。同時(shí)司美格魯肽還有很多罕見且嚴(yán)重的副作用，有研究表明司美格魯肽可能會(huì)加重糖尿病視網(wǎng)膜病變患者的癥狀，嚴(yán)重的甚至可能會(huì)影響膽囊，導(dǎo)致使用者出現(xiàn)膽囊炎、膽汁淤積等情況。

而且普通的肥胖可能并不能稱之為“病”，Wegovy在國(guó)外因減肥作用而火爆全網(wǎng)的同時(shí)，隨之而來的還有搶購(gòu)帶來的副反應(yīng)——糖尿病患者無(wú)藥可用。

根據(jù)社交媒體和相關(guān)報(bào)道，此前國(guó)外糖尿病患者們紛紛表示，他們需要花上幾個(gè)小時(shí)才能找到附近有這種處方藥的藥店；一些患者甚至不得不減少該類藥物的劑量，或者改用其他替代藥物。該領(lǐng)域醫(yī)生稱，藥物短缺使糖尿病患者更難保持低血糖水平，并增加了他們患上腎臟疾病和血管損傷等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。

而司美格魯肽藥品的供不應(yīng)求以及國(guó)內(nèi)仍為處方藥的前提，也讓假藥販子有了可乘之機(jī)。根據(jù)央視財(cái)經(jīng)6月6日的報(bào)道稱，前不久浙江紹興諸暨警方就破獲了一起非法研發(fā)、生產(chǎn)、銷售含有“司美格魯肽”成分的假藥案件，涉案金額超過1億元人民幣。犯罪嫌疑人將產(chǎn)品描述為打一針無(wú)需吃藥，無(wú)需節(jié)食，一個(gè)月能瘦二三十斤。他們將此類藥品神化，吸引消費(fèi)者進(jìn)行購(gòu)買，用于減肥。而其生產(chǎn)成本和最終售價(jià)差額可高達(dá)50多倍。（《理財(cái)周刊-財(cái)事匯》 陳思瀛）

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