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交易從何而來(lái)？

最近國(guó)內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)的反腐行動(dòng)正行進(jìn)地轟轟烈烈，而在另一條賽道，創(chuàng)新藥企們也正面臨新的關(guān)卡。

【資料圖】

今年前七個(gè)月，風(fēng)高浪急的創(chuàng)新藥出海之路好像并不順利，不斷有創(chuàng)新藥藥企宣布“重新獲得”幾年前達(dá)成交易產(chǎn)品的海外開發(fā)及商業(yè)化權(quán)益。直白一點(diǎn)說(shuō)，這實(shí)際意味著海外藥企寧愿放棄權(quán)益而退回產(chǎn)品專利，也就是投資者眼中國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥物遭到跨國(guó)藥企退貨的實(shí)例。

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，在今年被退回的項(xiàng)目中，既有頭部企業(yè)百濟(jì)神州、加科思、基石藥業(yè)尚處于研發(fā)狀態(tài)的項(xiàng)目，也有諾城健華已經(jīng)獲批進(jìn)入國(guó)內(nèi)醫(yī)保的BTK抑制劑奧布替尼（用于治療血液腫瘤及自身免疫性疾?。?。

想要理解這種“退貨”現(xiàn)象的出現(xiàn)，必須要先了解交易產(chǎn)生的背景。對(duì)于國(guó)內(nèi)大部分藥企來(lái)說(shuō)，開拓全球市場(chǎng)的難度極高。一家成都創(chuàng)新藥企合伙人曾指明，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥產(chǎn)品國(guó)際化一直面臨兩個(gè)問(wèn)題，一是資金不足，二是政治風(fēng)險(xiǎn)。

“在海外上市就要到國(guó)外做實(shí)驗(yàn)，做個(gè)臨床就要花費(fèi)10億元乃至20億元！像我們這個(gè)級(jí)別的收入就做不了這個(gè)事；政治風(fēng)險(xiǎn)在于，我們的醫(yī)藥政策和海外略有不同，光是獲得當(dāng)?shù)乇O(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)就有很大風(fēng)險(xiǎn)。除非我們所有環(huán)節(jié)都在海外做，那就又回到第一個(gè)問(wèn)題了——投入太大，頭部公司也不全然具備這種條件?！?/p>

因此，越來(lái)越多希望在創(chuàng)新與盈利之間達(dá)到相對(duì)平衡的藥企開始授出產(chǎn)品跨境權(quán)益（License-out）給跨國(guó)大藥企，讓他們來(lái)做全球市場(chǎng)。License-out簡(jiǎn)單來(lái)講就是國(guó)內(nèi)藥企向引入方收取費(fèi)用，將臨床不同階段的創(chuàng)新藥產(chǎn)品的后續(xù)開發(fā)及商業(yè)化權(quán)益對(duì)外授權(quán)，這一模式也自2020年前后成了國(guó)內(nèi)藥企為產(chǎn)品尋求海外市場(chǎng)的主流方式。

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規(guī)模擴(kuò)大后難以避免

中國(guó)國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥出海自起步以來(lái)，已經(jīng)過(guò)去了二十余年，而藥企出海熱情被點(diǎn)燃也不過(guò)是最近兩三年的事情。

天風(fēng)證券醫(yī)藥行業(yè)分析師楊松將國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥出海歷程劃分為兩個(gè)階段，第一階段也就是2010年至2019年，那十年間我國(guó)出海產(chǎn)品數(shù)量總和還不到20個(gè)，且多集中于腫瘤治療領(lǐng)域；而在2020年前后，藥企研發(fā)管線愈發(fā)成熟，藥企出海以及國(guó)際BD（商務(wù)拓展）授權(quán)產(chǎn)品數(shù)量增長(zhǎng)明顯，涉及領(lǐng)域越來(lái)越寬泛，2022年國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥License-out的數(shù)量就達(dá)到了50項(xiàng)。“產(chǎn)品出?！避Q身為創(chuàng)新藥企業(yè)績(jī)?cè)鲩L(zhǎng)的主要途徑之一。

根據(jù)license-out總金額排名的前6名 圖源：企查查

不過(guò)他也指出，相比于歐美等成熟市場(chǎng)，中國(guó)創(chuàng)新藥整體研發(fā)水平稍差，但優(yōu)勢(shì)在于開發(fā)規(guī)模大，“這么大的規(guī)?？倳?huì)有優(yōu)質(zhì)項(xiàng)目涌現(xiàn)，所以才會(huì)吸引眾多跨國(guó)藥企的關(guān)注”。

行業(yè)機(jī)構(gòu)Citeline今年6月發(fā)布了《2023年醫(yī)藥研發(fā)年度回顧》，報(bào)告中顯示，截至2023年1月，國(guó)內(nèi)正在開發(fā)中的藥物管線達(dá)到5033個(gè)，占全球總管線的23.6%，僅次于美國(guó)，位列全球第二。

而今年上半年，幾家藥企接連遭遇“被退貨”事件，是否意味著國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥出海格局生變？

盡管和往年相比，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企License-out被動(dòng)收回的項(xiàng)目確實(shí)有所增多，但接受采訪的業(yè)內(nèi)人士均認(rèn)為，考慮到產(chǎn)品、跨國(guó)藥企不同的境況，幾個(gè)個(gè)例并不能說(shuō)明“退貨”正在成為某種趨勢(shì)。

從跨國(guó)藥企的角度來(lái)說(shuō)，每次選擇退回權(quán)益的理由或境況都有不同。有因?yàn)閮?nèi)部資產(chǎn)調(diào)整，因此放棄某條管線研發(fā)的案例；也有因?yàn)槭召?gòu)合并其他企業(yè)后，既有管線項(xiàng)目與License-in項(xiàng)目重復(fù)，因此終止跨境權(quán)益授權(quán)的，比如恒瑞醫(yī)藥2018年與美國(guó)Incyte公司終止的PD-1海外授權(quán)項(xiàng)目。當(dāng)然，在更多情況下，具體的退回理由并不會(huì)公之于眾。

國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥license-out數(shù)量變化?圖源：企查查

而置于大環(huán)境下看，在國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥行業(yè)遇冷的同時(shí)，最卷的美國(guó)生物制藥產(chǎn)業(yè)也在經(jīng)歷著美聯(lián)儲(chǔ)加息后的行業(yè)下行周期，因此，大型跨國(guó)藥企面對(duì)藥品權(quán)益交易自然會(huì)更加謹(jǐn)慎。

一位醫(yī)藥行業(yè)的私募人士則認(rèn)為，所謂的退貨是交易增多后的必然現(xiàn)象，畢竟光是今年上半年，就有超過(guò)20家中國(guó)生物制藥企業(yè)授出了產(chǎn)品跨境權(quán)益，轉(zhuǎn)讓金額也屢創(chuàng)新高，總規(guī)模已經(jīng)達(dá)到120億美元，且其中至少5起交易總金額超過(guò)10億美元。

但是這樣的情況頻發(fā)仍然會(huì)為創(chuàng)新藥企帶來(lái)不利影響，尤其是在估值方面?！艾F(xiàn)在我們看一個(gè)企業(yè)的License-out不會(huì)只看總金額，更多的是要看首付款占比，如果大比例的收益都是在后期的商業(yè)化分成中，那投資人肯定也不會(huì)對(duì)這個(gè)項(xiàng)目抱有太高期待，畢竟合約過(guò)幾年可能就撤回了?！鄙鲜鏊侥纪顿Y人士說(shuō)道。

首付款金額成估值重要標(biāo)準(zhǔn)

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當(dāng)出海成為必選項(xiàng)

即便這條“曲線出?！钡穆肪€充滿不確定性，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企也不可能放棄。

自2021年下半年開始，中國(guó)創(chuàng)新藥一級(jí)、二級(jí)市場(chǎng)遭遇全面收縮，資本市場(chǎng)反應(yīng)冷淡，需要高投入的行業(yè)只能做減法。近兩年來(lái)，A股創(chuàng)新藥指數(shù)、恒生香港上市生物科技指數(shù)一路走跌，至今未能形成有效反彈，市場(chǎng)的投融資活動(dòng)同樣明顯降溫，而創(chuàng)新藥研發(fā)向來(lái)投入極大。

北京大學(xué)全球健康發(fā)展研究院院長(zhǎng)劉國(guó)恩在對(duì)中國(guó)幾十家創(chuàng)新藥企調(diào)研之后，得出一組數(shù)據(jù)，“我國(guó)創(chuàng)新藥物的研發(fā)時(shí)長(zhǎng)大概在120個(gè)月（10年）左右，一個(gè)成功的創(chuàng)新藥物研發(fā)總投入預(yù)估在2.15億美元左右”。

部分創(chuàng)新藥企一旦沒了融資渠道，同時(shí)又無(wú)法通過(guò)國(guó)內(nèi)市場(chǎng)實(shí)現(xiàn)預(yù)期回報(bào)，那么就只有考慮出?；蛘咄耆豢紤]商業(yè)化，只做研發(fā)也就是CXO，再將研發(fā)成果賣給大型藥企。

上述成都創(chuàng)新藥企合伙人曾在今年6月告訴記者，創(chuàng)新藥行業(yè)的固有邏輯是“高風(fēng)險(xiǎn)、高投入、高獲益、長(zhǎng)周期”，但在現(xiàn)階段很難完全走通。

醫(yī)?！办`魂砍價(jià)”上熱搜

“現(xiàn)在的問(wèn)題是商保發(fā)展不足，醫(yī)保準(zhǔn)入砍價(jià)又大幅降低利潤(rùn)，再加上醫(yī)院準(zhǔn)入環(huán)節(jié)困難……各種操作都是在倒逼國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥產(chǎn)品出海?！彼€透露，考慮到成本回收與預(yù)期收益，現(xiàn)在無(wú)論是新型的生物醫(yī)藥企業(yè)還是轉(zhuǎn)型中的傳統(tǒng)藥企，都是早早為出海準(zhǔn)備，比如在開發(fā)立項(xiàng)階段就在中美市場(chǎng)同時(shí)進(jìn)行藥品申報(bào)，同時(shí)申請(qǐng)上市等。

楊松解釋，“中美雙報(bào)”的難點(diǎn)在于不同的機(jī)制，企業(yè)需要適應(yīng)不同的程序。例如在審評(píng)申報(bào)機(jī)制方面，F(xiàn)DA（美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局）采用“直接申報(bào)、一級(jí)審評(píng)”機(jī)制，我國(guó)則采取“多次申報(bào)，二級(jí)審評(píng)”；審評(píng)原則方面，F(xiàn)DA對(duì)于新藥臨床研究審批的技術(shù)要求比較寬松，實(shí)行“寬進(jìn)嚴(yán)出”制，而我國(guó)則采用“嚴(yán)進(jìn)嚴(yán)出”制，退審主要集中在臨床研究申請(qǐng)階段。為了更容易在歐美完成藥品的申請(qǐng)、注冊(cè)，國(guó)內(nèi)藥企也傾向于尋求跨國(guó)藥企背書。

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判斷和藥品質(zhì)量一樣重要

新藥研發(fā)階段本身就充滿了不確定性，盡管跨國(guó)藥企對(duì)于有價(jià)值的產(chǎn)品線更為敏感，但也不能保證收購(gòu)一款產(chǎn)品的順利上市。想要與長(zhǎng)于全球銷售的跨國(guó)藥企合作，我國(guó)創(chuàng)新藥企現(xiàn)在能做的一是在立項(xiàng)階段就密切關(guān)注海外龍頭企業(yè)研發(fā)及商業(yè)動(dòng)向，二是要提高自研藥品的臨床數(shù)據(jù)。

根據(jù)制藥行業(yè)情報(bào)智庫(kù)Pharmapremia一項(xiàng)基于臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，藥品一期臨床研究成功率一般在52.0%，二期臨床失敗率最高，成功率僅28.9%，即便通過(guò)了二期臨床試驗(yàn)，三期臨床試驗(yàn)的成功率也僅為57.8%，最終能夠走向市場(chǎng)、惠及患者的藥物數(shù)量本就是鳳毛麟角。

部分國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥收回權(quán)益

如果藥企在二期臨床或者三期臨床的時(shí)候錯(cuò)失與跨國(guó)藥企合作的機(jī)會(huì)，無(wú)法借用他們的經(jīng)驗(yàn)、臨床實(shí)力，或里程碑付款等資金低于預(yù)期、直接因?qū)Ψ讲呗哉{(diào)整而遭遇“權(quán)益退回”，都會(huì)給產(chǎn)品的市場(chǎng)轉(zhuǎn)化帶來(lái)阻力。

而提升臨床數(shù)據(jù)則意味著藥效更好，市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力更強(qiáng)，出海的成功率也會(huì)隨之提升。南京傳奇生物能與國(guó)際醫(yī)藥巨頭強(qiáng)生達(dá)成合作，正是因?yàn)樽陨淼漠a(chǎn)品力。

2017年，在醫(yī)藥界盛會(huì)美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）上，傳奇生物向全球制藥界同行和專家公布了自研CAR-T產(chǎn)品西達(dá)基奧侖賽（Cilta-cel）一期臨床的早期數(shù)據(jù)：35名接受治療的多發(fā)性骨髓瘤患者中，33人（94%）在治療后2個(gè)月獲得臨床緩解，總緩解率為100%。這些數(shù)據(jù)一出滿堂皆驚，也直接促成了強(qiáng)生愿意以保留平等權(quán)益的條件與傳奇生物達(dá)成合作。Cilta-cel已經(jīng)于去年3月在歐美日等市場(chǎng)上市。

在日益復(fù)雜的局勢(shì)下，藥企出海需要有漂亮的臨床數(shù)據(jù)，更要有極強(qiáng)的判斷力，才能平穩(wěn)過(guò)冬。

編輯｜張毅

審核｜吳新

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